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直接肾素抑制——一种延缓肾脏疾病进展的新手段

作者:  林善锬   来源:复旦大学华山script>   日期:2011/4/14 11:24:10

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各种肾脏疾病一旦病变到一定程度,就常具有进展性质,表现为肾功能进行性减退,最后到达肾功能衰竭。因此,延缓肾脏病进展是肾脏病治疗最重要而实际的方法。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,血管紧张素II受体阻断剂(ARB)是目前治疗肾脏病慢性进展的最常用药物,可以从不同机制阻断肾素、血管紧张素系统(RAS)。

  各种肾脏疾病一旦病变到一定程度,就常具有进展性质,表现为肾功能进行性减退,最后到达肾功能衰竭。因此,延缓肾脏病进展是肾脏病治疗最重要而实际的方法。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,血管紧张素II受体阻断剂(ARB)是目前治疗肾脏病慢性进展的最常用药物,可以从不同机制阻断肾素、血管紧张素系统(RAS)。RAS中的血管紧张素II(Ang II)是参与肾脏病进展的最重要成分,其原因包括:Ang II参与高血压形成;增加肾小球内压力;加剧蛋白尿;促进肾小球硬化、肾小管间质纤维化等。上述机制正是肾脏病慢性进展的关键。
  ACE抑制剂和ARB 对于降低血压、延缓肾脏病进展、减少蛋白尿等起到重要作用。多项大型临床试验已经证实上述2种药物为治疗各种肾脏病延缓肾病进展的最重要手段,一度被寄予重大期望。然而,通过较长期的观察发现,它们依然存在一些不足,主要包括:咳嗽(特别是ACE抑制剂);长期疗效欠满意,如,在糖尿病肾病试验中,尽管肾脏功能延缓的减慢,但大多数病人仍进入终末期肾病(ESRD)。长期以来人们试图探讨导致ACE抑制剂/ARB治疗不够满意的原因,并试图加以克服。研究者尝试了包括延长药物作用时间、改变药物对组织的亲和力(以增加对一些特殊组织和器官(如心脏和血管)的疗效)和调节剂量(适应不同组织不同程度局部RAS兴奋的特点)等在内的很多措施,并在一定程度上增加了治疗效果,但依然未能彻底改变疾病的预后。
  目前认为,之所以ACE抑制剂/ARB不能取得完全满意的疗效,主要在于不能完全阻断RAS。随着研究的深入,人们逐步认识到RAS的组成和作用较以前的认识远为复杂,同时各种成分还存在交互作用,其中一种成分被阻断,另一些成分也会随之改变,而改变后的结果,常常代偿了前一个作用的后果,临床上表现为治疗效果的失效或不满意(图1)。以下是ACE抑制剂/ARB治疗存在的共同问题:①Ang II继续产生,主要在ACE抑制以后通过非ACE通路生成;②血管紧张素其他受体被刺激,特别是在使用ARB以后,Ang II水平明显上升,可以刺激其他血管紧张素(AT)受体、特别是AT2受体。AT2受体刺激曾认为有众多好处,包括扩张血管和对抗炎症等,但有研究发现长期刺激AT2受体还可导致另一些后果,包括启动也参与炎症过程其他相关因子,如化学趋化蛋白(MCP1)和NFκB 等,Ang II过多也可刺激AT4受体(起对抗ARB的作用);③醛固酮产生过多,可由过多的Ang II刺激引起,但RAS阻断后的高钾环境是诱发醛固酮产生的更重要原因,现在认为醛固酮不但有水、钠储留的作用,更有促进纤维化的作用;④肾素表达明显过多,这也是本文讨论的重点。

 


  ACE抑制剂/ARB均通过不同机制反馈性引起肾素过多。既往认为在ACE抑制剂/ARB作用下,这种过多的肾素无法引导出过多AngII所致的后果。但近年来发现,肾素除了通过其水解酶性质直接水解血管紧张素原生成血管紧张素I(Ang I)进而生成Ang II以外,还可以通过与肾素受体结合而发挥作用。除与肾素结合以外肾素受体同样也可以和前肾素结合。因此该受体又称为(前)肾素受体。
  研究表明,肾素与其受体结合后对血管紧张素原的水解作用是未结合时的4 倍以上。从而导致Ang II生成的大幅度增加,由此可能部分抵消了ACE抑制剂/ARB 的作用;另外,除肾素以外,糖尿病合并肾脏、眼底病变等疾病患者体内的前肾素浓度显著增高。前肾素的分子构型存在一种结构,可使其在正常情况下不能与相应受体结合,一旦该构型发生改变,肾素即可与其受体结合,并发挥协同作用。
  (前)肾素受体的本质尚未完全澄清,传统认为属于木糖-6-磷酸受体家族,在心肌、血管内皮细胞广泛存在。除此以外,在人类多种器官中尚存在另一种肾素结合蛋白,晚近更发现在肾脏系膜细胞上也存在可与(前)肾素结合结合的蛋白。所有与上述诸种蛋白(受体)结合以后的肾素或前肾素,除可大大加强催化Ang I生成能力以外,还可不通过RAS直接诱发细胞增生或纤维化后果,且这种直接对细胞的作用不能为 ACE抑制剂/ARB所阻断。
  直接肾素阻断剂(DRI)的发现,为RAS阻断开辟了崭新的途径。DRI可以直接阻断肾素结构中与血管紧张素原结合的作用位点,因此,虽然阻断肾素的作用可反馈性引起血浆肾素浓度(PRC)的升高,但血浆肾素活性(PRA)的降低意味着阻断了整个RAS。由于DRI从源头上阻断了RAS,也就避免了长期应用ACE抑制剂/ARB的不良后果;而且,DRI对肾素结构的特殊作用也阻断了由(前)肾素与其受体结合以后的作用。
  Aliskirin(阿利吉伦)是市场上应用广泛的DRI,在14 000 临床病例治疗中证实,在150~300 mg/d剂量应用下可以良好降压。在与ACE抑制剂/ARB共用时,还可以进一步加强降压效果。DRI和ACE抑制剂/ARB 合用后副作用不大,如,与缬沙坦联用后血钾仅轻度升高,停用以后,很快又可恢复正常。AVOID研究在已经应用ARB(氯沙坦100mg)后的糖尿病肾病患者中验证了加用阿利吉伦(300mg)的效果,结果显示,尿白蛋白/肌酐比(UACR)可以进一步下降20%,其中50%的患者蛋白尿下降达50%以上。需要特别强调的是,在蛋白尿进一步改善的患者中,血压并没有同时下降,由此提示DRI具有特殊作用。Parvin等观察糖尿病肾病已用缬沙坦者加用阿利吉伦,此时虽然PRC浓度增加15 倍,但PRA却减少50%。由此更证明其对肾素阻断的强大作用。
  然DRI的发现诚为阻断RAS提供了又一个有力的武器,但仍有许多问题尚待解决,它最终可多大程度地影响高血压、糖尿病(肾病)的终点事件发生值得期待,但需要更多更大规模、随访时间更长的临床研究加以澄清。(前)肾素受体在糖尿病等发病中占有重要地位,如何更直接阻断(前)肾素与其受体的结合有也需进一步研究。

版面编辑:赵书芳  责任编辑:郭淑娟



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