2022年4月3日，第71届美国心脏病学会年会（ACC 2022）公布了TRANSLATE-TIMI 70研究，结果显示靶向肝细胞血管生成素样蛋白3（ANGPLT3）mRNA的反义寡核苷酸药物Vupanorsen，能够进一步降低已经接受他汀治疗患者的非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平达28%，降低甘油三酯（TG）的水平达57%，降低ANGPLT3水平达95%，也中度降低LDL-c与载脂蛋白B（ApoB）水平。本刊特邀中南大学湘雅医院心内科余再新教授深入解读。
2022年4月3日，第71届美国心脏病学会年会（ACC 2022）公布了TRANSLATE-TIMI 70研究，结果显示靶向肝细胞血管生成素样蛋白3（ANGPLT3）mRNA的反义寡核苷酸药物Vupanorsen，能够进一步降低已经接受他汀治疗患者的非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平达28%，降低甘油三酯（TG）的水平达57%，降低ANGPLT3水平达95%，也中度降低LDL-c与载脂蛋白B（ApoB）水平。本刊特邀中南大学湘雅医院心内科余再新教授深入解读。
尽管目前的调脂治疗能显著降低LDL-C水平，减少心血管事件的发生，但是仍有许多患者残存心血管事件风险，有证据表明，血脂导致的心血管事件风险主要来源于致动脉粥样硬化的ApoB包含的脂蛋白，包括富含胆固醇的LDL和富含TG的VLDL。ANGPTL3抑制脂酶包括脂蛋白脂酶(LPL)和损害富含TG的脂蛋白代谢，ANGPTL3突变和功能丧失的人群TG和LDL-C水平都低。Vupanorsen是与N-乙酰半乳糖胺偶联的第二代反义寡核苷酸药物，能够靶向作用于肝细胞的ANGPTL3 mRNA，分别于2017年、2020年完成Ⅰ期和Ⅱa期临床试验。
TRANSLATE-TIMI 70是一项安慰剂对照、双盲、随机、Ⅱb期临床试验，纳入已接受他汀治疗、non-HDL-C≥100 mg/dL和TG介于150~500mg/dL的40岁以上患者，排除标准是：有活动性肝脏疾病，HbA1c≥9.5%，eGFR＜30 mL/min/1.73 m2，ALT或AST超过正常上限值2倍，血小板计数低于正常下限值的患者。如图1所示，将受试者按照2：1：1：2：1：2：2：2的比例分配到安慰剂组，Vupanorsen 80 mg、120 mg、160 mg每4周皮下注射1次和Vupanorsen 60 mg、80 mg、120 mg、160 mg每2周皮下注射1次，共8组，观察24周。主要研究终点是24周时受试者non-HDL-C的百分比变化，次要终点包括TG、LDL-C、ApoB和ANGPLT3的百分比变化。
图1
该试验在美国、加拿大和波兰三个国家55个中心招募了286名受试者，平均年龄64岁，女性占44%，白人占87%，2型糖尿病占50%，51%的受试者接受高强度他汀治疗，5.2%的患者同时服用依折麦布，基线水平中位non-HDL-C为132.4 mg/dL，中位TG为216.2 mg/dL，LDL-C 87.5 mg/dL，ApoB 95.9 mg/dL。
Vupanorsen治疗使受试者non-HDL-C水平下降22.0%~27.7%（所有治疗组P<0.001，图1），并且在关键的临床亚组中作用基本一致。同时，Vupanorsen治疗使ANGPLT3和TG呈剂量依赖性下降，其中ANGPLT3降幅介于69.9%~95.2%（所有治疗组P<0.001），TG降幅介于41.3%~56.8%（所有治疗组P<0.001）。Vupanorsen中度降低受试者的LDL-C与ApoB水平，但没有明确的剂量反应（图2）。此外，Vupanorsen在所有剂量组HDL-C均有降低，没有显著改变高敏C反应蛋白的水平。
在安全性与耐受性上，没有出现与Vupanorsen相关的严重不良事件。但应用Vupanorsen的受试者常出现肝酶ALT/AST升高>3倍与注射反应，并且在高剂量组风险大大增加。接受Vupanorsen治疗的受试者肝脏脂肪分数也会随用药剂量的增加而升高。
图1.24周时Vupanorsen对受试者non-HDL-c水平的影响
图2.24周时Vupanorsen对受试者ANGPTL3及其他血脂指标的影响
·专家点评·
TRANSLATE-TIMI 70是在Ⅱa期临床试验基础上进一步增加受试者人数，继续探索加大用药剂量的药效与安全性的Ⅱb期临床试验。本研究的主要发现是在所有试验剂量下，Vupanorsen治疗24周后受试者non-HDL-C水平均有显著下降，最高降幅为27.7%，Vupanorsen能够大幅降低TG，但对LDL-C和ApoB的降低为中度。与Ⅱa期临床试验相比，该试验增大药物剂量后对ANGPTL3的表达抑制高达95.2%。但最终取得的疗效仍集中在non-HDL-C与TG的降低，LDL-C和ApoB的改变相对不显著。上述结果提示我们Vupanorsen降低non-HDL-C的作用主要是通过清除VLDL-C中的TG实现的，而非清除LDL与VLDL的颗粒数。ANGPTL3的单克隆抗体Evinacumabs能接近完全的抑制ANGPTL3活性，对成人难治性高胆固醇血症患者或纯合子家族遗传病患者的ApoB水平能降低>40%。
本研究显示出的Vupanorsen副反应与之前的研究有一些区别。本研究受试者没有出现之前报告的肾功能减退与血小板计数减少，但肝酶ALT/AST升高>3倍更加常见，且高剂量组注射部位出现反应更常见，肝脏脂肪分数呈剂量依赖性增加。受试者肝脏脂肪分数的增加令人困惑，因为临床前小鼠试验显示Vupanorsen能够降低小鼠肝脏的脂肪沉积，这一现象的内在机制及潜在后果都值得进一步研究。
此外，正如主要研究者Brian Bergmark提到的，本研究还存在样本量相对不足、没有纳入脂代谢遗传病患者、种族多样性不足等研究局限。
Vupanorsen的研发与临床试验被人们寄予厚望，TRANSLATE-TIMI研究结果为我们进一步降低心血管事件的风险提供了新的治疗靶点和药物。
参考文献：
[1] Bergmark BA， Marston NA， Bramson CR， et al. Effect of Vupanorsen on Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in Statin-Treated Patients With Elevated Cholesterol: TRANSLATE-TIMI 70. Circulation. 2022 Apr 3. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059266. Epub ahead of print.
[2] Johannesen CDL， Mortensen MB， Langsted A， et al. Apolipoprotein B and Non-HDL Cholesterol Better Reflect Residual Risk Than LDL Cholesterol in Statin-Treated Patients. J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 23;77(11):1439-1450. doi: 10.1016/j.jacc.2021.01.027.
[3] Minicocci I， Montali A， Robciuc MR， et al. Mutations in the ANGPTL3 gene and familial combined hypolipidemia: a clinical and biochemical characterization. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jul;97(7):E1266-75. doi: 10.1210/jc.2012-1298.
[4] Graham MJ， Lee RG， Brandt TA， et al. Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides. N Engl J Med. 2017 Jul 20;377(3):222-232. doi: 10.1056/NEJMoa1701329.
[5] Gaudet D， Karwatowska-Prokopczuk E， Baum SJ， et al. Vupanorsen， an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA， lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes， hepatic steatosis， and hypertriglyceridaemia. Eur Heart J. 2020 Oct 21;41(40):3936-3945. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa689.
[6] Raal FJ， Rosenson RS， Reeskamp LF， et al. Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Aug 20;383(8):711-720. doi: 10.1056/NEJMoa2004215.
专家简介
余再新，中南大学湘雅医院心血管内科教授，一级主任医师，二级教授，博士研究生导师，内科教研室副主任，诊断学教研室副主任，FESC（欧洲心血管病学会委员），FSCAI（美国心血管造影与介入协会委员），中华医学会心血管病学分会委员，中华医学会心血管病学分会基础研究学组副组长，中国医师协会心血管内科医师分会常委员，中国医师协会心血管内科医师分会动脉粥样硬化学组副组长，中国医师协会整合医学分会第一届委员会整合心血管病专业委员会（学组）常委，中国医师协会心脏康复专家委员会委员，湖南省医师协会心血管内科医师分会会长，湖南省医学会心血管病学会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会常委，中国中医药信息学会中西医结合介入分会 副会长，中华医学杂志英文版审稿人，《Cardiology Plus》编委，《中华心血管病杂志》编委，《中国循环杂志》编委，《European Heart Journal》中文版编委。
京公网安备 11010502033353号